Wird ein afferenter Nozizeptor stärker erregt, setzt er eine Substanz frei, welche "Substanz P" genannt wird.

Die Folgen der Freisetzung im Gewebe sind unter anderem eine Erweiterung der örtlichen Blutgefäße, welches zur Förderung der Gewebedurchblutung führt sowie eine Steigerung der Gefäßpermeabilität.

Zusätzlich wird die Empfindsamkeit der umliegenden Nozizeptoren gesteigert.

Alle diese Vorgänge laufen autonom ab und dienen der Wiederherstellung oder der Beibehaltung einer physiologischen Homöostase.

Substanz P ist ein Neurotransmitter für Nozisensorik, es wird in den Zellkörper der IV-Afferenten Nervenfasern im Spinalganlion produziert und in der Peripherie bereitgestellt. Durch einen nozisensorischen Reiz wird die Produktion von Substanz P erhöht und in die Axone ausgeschüttet. Hierbei wandern 80% der ausgeschütteten Menge in Richtung Peripherie, während 20% in Richtung Hinterhorn oder Rückenmark gelangen.

In der Peripherie kommt es als Folge, zu einer lokalen Sensibilisierung der Nervfasern. Das Gleiche geschieht im Hinterhorn.

In Verbindung mit einer Gewebeschädigung wird vor allem durch Prostaglandin E2 aber auch durch Substanz P eine Sensibilisierung der unimodalen Nervenfasern bewirkt. Dadurch wird die Reizschwelle der unimodalen Nervenfasern stark herabgesetzt. Dieser Zustand, wird primäre Hyperalgesie genannt.

Die unimodalen Nervfasern weisen Endaufzweigungen auf, bekannt unter polymodale Nervfasern. Sie reagieren erst bei Gewebeschäden oder schweren Störungen der Homöostase. Sie jedoch verursachen unter anderem durch die Ausschüttung von Substanz P eine lokale Entzündungsreaktion im Gewebe.

Sollte die Entzündungsreaktion nicht den gewünschten Erfolg haben, so wird zusätzlich Prostaglandin E2 freigesetzt. Prostaglandin E2 ist der stärkste Entzündungsmediator des Körpers.

Hierdurch wird eine weitere Senkung der Reizschwelle von uni- und polymodalen Nervenfasern erreicht dieses führt dazu, dass Substanz P an Stellen freigesetzt wird die nicht primär an der Gewebeschädigung beteiligt sind oder waren.

Es entsteht eine sekundäre Hyperalgesie. Eine sekundäre Hyperalgesie ist ein erhöhtes Schmerzempfinden in denjenigen Geweben und Organen, die aus dem gleichen spinalen Segment versorgt werden, indem sich die ursächliche Gewebeschädigung befindet. Das Phänomen beruht auf eine räumliche und zeitliche Summation der sekundären Neurone. Zusätzlich wird die Inhibition der absteigenden Bahnen im Hinterhorn durch Substanz P unterdrückt, so dass Reize besser passieren können. Als Folge tritt eine Empfindlichkeitssteigerung aller nozisensorischen Nervenfasern des entsprechenden Segmentes auf. Dieser Effekt führt dazu, dass der Schmerz über ein größeres Areal wahrgenommen wird.

Es wird zwischen zwei Phasen der Schmerzwahrnehmung unterschieden.

- Die erste Phase (primär Schmerz) wird bestimmt von den schnell leitenden IIIb-Fasern.

- Die zweite Phase (sekundär Schmerz) von den IV-Fasern.

Das spätere Auftreten des sekundären Schmerzes wird bestimmt von der Strecke, die Substanz P vom Zellkörper (Rückenmark oder Spinalganglion) zum Erfolgsgewebe zurücklegen muss.

Die Sekundäre Hyperalgesie macht sich zuerst und am stärksten auf der kürzesten Strecke bemerkbar. Um sie wahrzunehmen bedarf es eines zusätzlichen Reizes, somit kann ein leichtes streichen über die Hautregion schon als unangenehmen oder schmerzhaften Reiz empfunden werden.